mercredi 15 décembre 2010

DOSSIER - Faut-il avoir peur des médicaments ? - Julie Joly


L'Express, no. 3102 - société médicaments, mercredi, 15 décembre 2010, p. 82-84,86

Encore un scandale sanitaire. L'affaire du Mediator relance des questions qui n'en finissent pas de se poser : sur l'opacité de l'industrie pharmaceutique, l'indépendance des experts, la formation des médecins, l'information des patients... Enquête sur un système grippé et en mal de remèdes.

Elle se voit encore lui dire : "Chéri, allez, prends ton Mediator..." Le matin au petit déjeuner, à midi, et puis encore le soir : trois comprimés par jour, 21 par semaine, pendant quatorze ans. Son mari, "c'était un artiste, raconte Madeleine*. Il détestait les médicaments". Devenu diabétique sur le tard, l'ancien poète franc-comtois est mort d'insuffisance cardiaque il y a deux ans. Et depuis, dans ce patelin jurassien de 400 âmes, une épouse dévouée se maudit.

Ses deux filles ont beau la raisonner, sa conscience ne lui laisse pas de répit : la septuagénaire se dit qu'elle a empoisonné son homme en le forçant à se soigner. Elle enrage aussi contre les laboratoires, plus prompts à bichonner leurs intérêts que leurs patients. Contre l'Etat, "bien lent à réagir". Contre son généraliste, qui lui déconseille de lire les notices, "pour ne pas s'inquiéter pour rien"... C'est en lisant Santé Magazine que la veuve a découvert le pot aux roses.

5 millions de Français ont avalédu Mediator depuis 1976

Pendant ce temps, à Paris, Xavier Bertrand, à peine (re)nommé ministre du Travail, de l'Emploi et de la Santé, convoquait le 16 novembre toutes les huiles de son administration. "500 morts sous Mediator", le premier décompte confirmé par l'Assurance-maladie a de quoi faire trembler. Près de 5 millions de Français auraient avalé cet antidiabétique détourné comme coupe-faim depuis son lancement, en 1976. Combien de victimes au total ? Qui a fauté ? Comment être sûr que cela ne se reproduise pas ? Diligentée en urgence, l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) est chargée de faire la lumière sur cette sombre histoire. Elle a peu de temps pour rendre son rapport, commandé pour la mi-janvier. Et, en attendant, la colère gronde.

Car après le Distilbène, l'Isoméride, le Vioxx, le sang contaminé, ce nouveau désastre sanitaire confirme l'impensable : il est donc toujours possible, en France, de trouver en pharmacie des remèdes mortels. Des scientifiques qualifiés d'experts peuvent autoriser le remboursement de produits inefficaces, voire dangereux. Des médecins, prescrire, sans le savoir, du venin sur ordonnance. Et des patients dociles, mourir en pensant se soigner. Les réformes successives n'auraient donc servi à rien. Ni la création, en 1993, des agences du médicament européenne et française. Ni l'obligation, pour les experts, de déclarer leurs conflits d'intérêts. Ni les progrès de la science et de l'information.

Comme Madeleine, des millions de Français découvrent, abasourdis, une vérité désormais impossible à cacher : le royaume d'Hippocrate est une terre d'hypocrites. Les patients croyaient leurs médecins sur parole ? Ils apprendront que certains prescrivent les yeux fermés. Leur bible, le Vidal, est une collection de notices rédigées par les seuls fabricants. Leur enseignement universitaire sur les médicaments se limite, en moyenne, "à soixante-quatre heures dispensées sur l'ensemble de leur cursus", tonne le Pr Jean-Paul Giroud, membre de l'Académie de médecine. Et les firmes pharmaceutiques se chargent personnellement de combler leurs lacunes (voir l'encadré page 86).

Les patients inquiets peuvent-ils au moins s'en remettre à l'Etat pour assurer leurs arrières ? Ils réalisent, avec le Mediator, ce que la complexité administrative dissimule : une véritable usine à gaz, où les responsabilités se noient dans des méandres opaques (voir l'infographie page 94). Pire, que peuvent 990 agents de l'Afssaps et 115 millions d'euros de budget face à plus de 8 000 spécialités pharmaceutiques et 2 milliards de boîtes remboursées chaque année ? En un an, les fabricants de médicaments engrangent près de 27 milliards d'euros de chiffre d'affaires en France. Les décideurs sont les payeurs. "C'est sur la foi d'études cliniques exclusivement menées et financées par les firmes que s'évaluent aujourd'hui les traitements", martèle le président du Formindep, le Dr Philippe Foucras, Don Quichotte de l'indépendance médicale.

Il n'est pas toujours besoin de pactoles pour convaincre. Outre-Atlantique par exemple, les défenseurs de l'industrie ont table ouverte à Washington. Près de 1 500 lobbyistes attitrés ont leur entrée au Congrès, au Sénat et jusque dans les couloirs de la Maison-Blanche. Inutile pour eux de montrer patte blanche : environ 64 % sont des revolvers, d'anciens fonctionnaires de l'administration américaine. En France, les liens incestueux sont plus discrets, mais non moins forts. Elisabeth Hubert, Roselyne Bachelot ou encore Nora Berra (voir l'encadré ci-dessous) ont travaillé pour des laboratoires avant de chapeauter le ministère de la Santé. De même que la plupart des "experts" censés contrôler la mise sur le marché des médicaments. Même le gendarme du secteur, l'Afssaps, est financé à 90 % par les firmes pharmaceutiques. Mauvaise nouvelle : la maigre perfusion publique au budget de l'agence pourrait bientôt disparaître. Le projet de loi de financement de la Sécurité sociale prévoit de réduire à néant la subvention de l'Etat pour les trois années à venir. Et tant pis si la petite économie discrédite un peu plus les autorités sanitaires...

Car, à défaut d'indépendance et de moyens, les questions pleuvent. "Qui croire à présent ?" lance, furieux, Abdelkacem, chauffeur de taxi diabétique resté un an sous Mediator. Les médecins formés à l'école des labos ? Le sien ne l'a toujours pas appelé pour lui conseiller un examen cardiaque. "Même les notices des médicaments ne garantissent rien", maugrée une gériatre francilienne abonnée à Prescrire, la seule revue médicale indépendante disponible en France (voir page 88). Comme pour le Mediator, certains effets secondaires apparaissent des années après la commercialisation d'un médicament et beaucoup ne remontent jamais aux oreilles des autorités sanitaires. Le système de pharmacovigilance est ainsi fait : "Il repose essentiellement sur la bonne volonté de quelques-uns", résume le conseiller d'Etat Didier Tabuteau, tout premier directeur de l'Agence du médicament. "Nous sommes devant un véritable vide juridique", confirme Christian Lajoux, président du lobby français des laboratoires (Leem).

Entre deux consultations et trois feuilles de soins, médecins, aides-soignants ou encore pharmaciens signalent bien quelque 25 000 cas d'effets insoupçonnés des médicaments chaque année. Les firmes, elles, près de 18 000. Mais à quoi bon ? Les médicaments provoquent toujours, à eux seuls, plus de 130 000 hospitalisations par an. Et tuent en silence 18 000 malades qui s'ignorent. "Il y aura d'autres Mediator", promet le Dr Philippe Foucras à la tête de son comité de médecins résistants. C'est aussi ce que laisse penser la liste, établie par L'Express, de dix produits qui ne devraient plus être sur le marché (voir page 88). De même que certaines aberrations persistantes. Il y a un an, le gel anti-inflammatoire Ketum était ainsi retiré des pharmacies. Une mesure attendue : depuis 1993, des cas d'eczéma et d'allergies cutanées graves étaient régulièrement rapportés sur des patients exposés au soleil. Cet antidouleur n'étant pas plus efficace que les autres, et plus dangereux, l'Afssaps décide de l'interdire le 12 janvier dernier. Mais deux semaines plus tard, coup de théâtre : saisi par le fabricant, le juge des référés estime que l'injonction est "disproportionnée", menaçant la survie économique du laboratoire. Le Conseil d'Etat confirme et les tubes retrouvent derechef leur place en pharmacie.

La machine est grippée, mais elle n'est pas fichue. Partout dans le monde, des médecins, telle la Brestoise Irène Frachon, jouent les Robins des Bois au péril de leur carrière. Des voix s'élèvent en France pour exiger que leur statut de "lanceur d'alerte" soit enfin reconnu, à l'instar notamment des Etats-Unis. Des voix comme celles des associations de patients, de Prescrire, du Formindep, mais aussi de Didier Tabuteau, désormais responsable de la chaire santé de Sciences po Paris. Selon lui, une autre révolution mériterait d'être importée d'Amérique : la transparence obligatoire sur les liens entre labos et professionnels de la santé, aussi appelée Sunshine Act. Inspirée par le Mediator, l'Assurance-maladie promet, quant à elle, d'ouvrir plus souvent ses fichiers de remboursement, une mine d'informations. Outre-Atlantique encore, la pratique est courante et permet de repérer plus vite les victimes d'effets secondaires graves. Enfin, preuve que les temps changent, l'école de la rigueur pourrait finir par s'imposer. L'austère revue Prescrire connaît un pic d'audience inespéré auprès des étudiants en médecine et en pharmacie. Mieux, selon nos sources, elle compte même, depuis peu, un nouvel abonné : Xavier Bertrand, ministre de la Santé. Il n'est jamais trop tard.


Quarante ans de scandales sanitaires

Avant le Mediator, d'autres traitements ont provoqué des catastrophes au cours des dernières décennies. Parmi les plus graves :

La thalidomide (un anti-nauséeux pour les femmes enceintes).

Le Distilbène (prescrit en prévention des fausses couches).

Le sang contaminé par le virus du sida (distribué aux hémophiles et à des transfusés).

L'hormone de croissance, porteuse de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (prescrite aux enfants trop petits).

L'Isoméride (un coupe-faim voisin du Mediator)

Le Vioxx (un antidouleur).


10 médicaments à retirer du marché

Julie Joly et Estelle Saget

Tous les produits pharmaceutiques ont des effets secondaires, mais, pour ceux-ci, les risques encourus sont trop importants. L'Express a dressé cette liste à partir des investigations de la revue Prescrire et avec l'aide d'un spécialiste, le Pr Giroud.

Le scandale du Mediator a braqué les projecteurs sur la revue médicale indépendante Prescrire, poil à gratter des firmes pharmaceutiques et des autorités de santé. C'est en lisant ce mensuel que le Dr Irène Frachon, à l'origine des révélations dans cette affaire, s'est inquiétée pour la première fois des effets indésirables du médicament. Financée par ses 29 000 abonnés, la rédaction analyse à la loupe tous les médicaments vendus en France. Les médecins ou les pharmaciens qui la composent n'ont aucun lien (ni direct ni indirect) avec un laboratoire. Ils passent au crible, pour chaque molécule, l'ensemble des études cliniques, des articles scientifiques et des informations disponibles.

Tous les produits pharmaceutiques produisent des effets secondaires. Se fondant sur ce travail d'une rigueur exemplaire, L'Express a identifié ceux dont le rapport bénéfices-risques est clairement défavorable. Autrement dit, les avantages apportés ne sont pas suffisants comparés aux dangers auxquels ils exposent. Cette liste a ensuite été soumise à l'avis du Pr Jean-Paul Giroud, pharmacologue, membre de l'Académie nationale de médecine. Autorité morale et scientifique en matière de sécurité des médicaments, il n'a aucun lien avec les laboratoires et siège aux commissions d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et de pharmacovigilance. A l'heure où Pfizer retire son remède contre l'hypertension artérielle pulmonaire, Thelin, L'Express livre les noms des dix médicaments contestables (présentés dans l'ordre alphabétique) qui ne devraient pas être sur le marché. De même que leurs versions génériques.


Actos Indication : traitement du diabète de type 2, dit "gras"

Le diabète de type 2 est une maladie de société aux complications graves. Une nouvelle famille de molécules, les glitazones, promet d'augmenter la sensibilité des patients à l'insuline. Mais la liste de leurs effets indésirables graves ne cesse de s'allonger : oedèmes maculaires, fractures osseuses chez les femmes, insuffisances cardiaques. Le 3 novembre, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) annonçait le retrait de l'un d'eux, l'Avandia (GlaxoSmithKline). En dépit d'une efficacité jugée "faible" par la Haute Autorité de santé et de risques accrus de cancers de la vessie, Actos, lui, est toujours remboursé à 65 %.

Contacté, le fabricant, Takeda, répond : "Actos appartient à la même classe pharmacologique qu'Avandia, mais il n'a pas les mêmes indications et présente des effets différents. Actuellement, Takeda soutient deux études visant à analyser la relation entre Actos et le cancer de la vessie."

Adartrel Indication : syndrome des jambes sans repos

L'Adartrel (GSK), une molécule utilisée à fortes doses dans la maladie de Parkinson, expose à des effets indésirables pénibles (nausées, comportements impulsifs, libido exacerbée, hallucinations ou paranoïa) et d'autres, graves (syncopes), alors qu'il s'agit au départ de résoudre un problème bénin de sommeil perturbé. De plus, il existe un risque de voir augmenter les symptômes, après une première phase d'amélioration.

Contacté, le fabricant, GlaxoSmithKline, n'a pas répondu.

Di-Antalvic Indication : antidouleur

Le Di-Antalvic est un mélange savant de dextropropoxyphène et de paracétamol vendu depuis plus de quarante ans et censé être plus efficace contre la douleur que le paracétamol seul (type Doliprane). Cette supériorité n'a cependant jamais été démontrée. En revanche, les risques de surdosage, fréquents en cas de douleurs aiguës ou chroniques, peuvent être lourds, allant du trouble psychiatrique et cardiovasculaire... à l'arrêt cardiaque. Alertées par plusieurs centaines d'overdoses mortelles (volontaires ou accidentelles) survenues dans leur pays, le Royaume-Uni, la Suède et la Suisse ont interdit tous les médicaments de ce type il y a plusieurs années. L'Europe leur a emboîté le pas en juin 2010, puis les Etats-Unis le 19 novembre. Fabriqué par un laboratoire national, le Di-Antalvic est remboursé en France à 65 %. Annoncé une première fois en mai, puis en juillet, son retrait définitif est programmé... pour septembre 2011 au plus tard.

Contacté, le fabricant, Sanofi-Aventis, répond : "Cette période de retrait progressif a été jugée nécessaire par les autorités de santé européennes pour préparer les médecins à une autre stratégie de prise en charge de la douleur de leurs patients."

Hexaquine Indication : crampes musculaires

Ce médicament contient de la quinine, une substance utilisée efficacement contre le paludisme mais aux effets secondaires graves : troubles du rythme cardiaque, baisse du nombre de plaquettes, réactions allergiques sévères. Près d'une centaine de morts ont été attribuées à la quinine aux Etats-Unis, où elle n'est plus prescrite contre les crampes depuis 1995. L'été dernier encore, la Food and Drugs Administration (FDA) le martelait : ce trouble, bénin et temporaire, ne justifie pas l'usage d'une substance si dangereuse. En France, aucun autre traitement n'existe contre les crampes, où l'efficacité de l'Hexaquine a été jugée "faible" par la Haute Autorité de santé. Cependant, il est toujours autorisé dans cette indication et partiellement remboursé (à 15 %).

Contacté, le fabricant, le Laboratoire du Gomenol, répond : "L'Hexaquine contient de la quinine à faible dose. Contrairement aux Etats-Unis, il a toujours été prescrit sur ordonnance, en fonction de la gravité des douleurs, du poids et de la taille des patients."

Intrinsa Indication : baisse du désir chez les femmes après ablation des ovaires et de l'utérus

Présenté comme le nouveau Viagra féminin, ce patch à la testostérone n'a pas été autorisé aux Etats-Unis en raison de sa faible efficacité sur la libido féminine, mais aussi, et surtout, de ses nombreux effets indésirables : virilisation (pilosité aggravée, voix rauque), acné, troubles hépatiques et cardiovasculaires, prise de poids. Il a toutefois été autorisé en France début 2007 pour les femmes artificiellement ménopausées après l'ablation chirurgicale des ovaires et de l'utérus. A la lumière des dernières études, cette prise de risque semble inutile. D'autant que les effets du médicament à long terme, notamment les risques de cancer du sein, n'ont pas été évalués.

Contacté, le fabricant, Warner Chilcott, répond : "Seules 500 patientes sont traitées par Intrinsa après une ablation des ovaires et de l'utérus. Celles qui l'utilisent en dehors de cette indication s'exposent évidemment au surdosage."

Ketek Indication : infections respiratoires

Ketek n'a pas d'efficacité clinique supérieure à d'autres antibiotiques (famille des macrolides) alors qu'il expose à de nombreux risques pour la santé en cas d'association avec d'autres médicaments. Par ailleurs, les réévaluations conduites par les autorités européennes en 2006 et en 2007 concluent que plusieurs graves effets secondaires sont retrouvés plus fréquemment : le risque d'aggravation d'une myasthénie (faiblesse musculaire), de pertes de connaissance, de troubles visuels, de troubles du rythme cardiaque et d'atteintes hépatiques.

Contacté, le fabricant, Sanofi-Aventis, répond : "Les autorités de santé européennes (Emea) ont confirmé une réévaluation du rapport bénéfice-risque favorable pour le Ketek en 2006 et en 2007, en précisant les précautions supplémentaires d'usage à respecter."

Nexen Indications : arthrose et règles douloureuses

Nexen est à l'origine de troubles du foie parfois mortels, connus depuis de nombreuses années. La Finlande et l'Espagne l'ont retiré du marché dès 2002 à la suite de cas d'hépatites fulminantes. L'Irlande a suivi en 2007. Les autorités européennes réévaluent actuellement cet antidouleur pour la troisième fois. Le fabricant est chargé de recenser les cas de greffes du foie qui pourraient être liées au Nexen. Les mêmes instances ont pourtant déjà reconnu clairement, l'an dernier, un surcroît de troubles hépatiques graves provoqués par ce médicament.

Contacté, le fabricant, Thérabel Lucien Pharma, répond : "La troisième enquête de l'Agence européenne des médicaments (Emea) a pour objectif une évaluation globale du rapport bénéfice-risque de la molécule, dont seul le potentiel hépato-toxique avait jusque-là été investigué par les experts européens."

Vastarel Indications : vertiges, acouphènes, angines de poitrine, troubles du champ visuel

Commercialisé depuis plus de quarante ans, ce médicament très utilisé par les patients âgés a vu ses indications thérapeutiques s'étendre au fil du temps, sans preuves solides de son efficacité. Depuis une dizaine d'années, en revanche, plusieurs effets indésirables inquiétants ont été observés : tremblements, troubles de la marche et des jambes sans repos, syndromes parkinsoniens. Délivré sur ordonnance, il est remboursé à 35 %.

Contacté, le fabricant, Servier, n'a pas souhaité répondre.

Zyprexa Indications : schizophrénie et troubles bipolaires

Le fabricant a reconnu, en 2003, que le Zyprexa pouvait provoquer une obésité sévère. En 2007, il a précisé sur les notices des boîtes vendues aux Etats-Unis que la survenue d'une hyperglycémie (taux de sucre trop élevé dans le sang, l'un des symptômes du diabète) était plus fréquente qu'avec d'autres médicaments de la même génération (type Solian ou Risperdal). C'est là tout le problème, s'agissant d'un traitement au long cours, voire à vie. Plus de 28 000 patients américains ont été indemnisés par la firme pour obésité, hyperglycémie ou diabète.

Contacté, le fabricant, Lilly France, répond : "Les effets secondaires concernant la prise de poids sont connus et mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), tel qu'il figure dans le Vidal depuis l'AMM initiale de septembre 1996. Les risques d'hyperglycémie et de diabète ont aussi été mentionnés dès juillet 1999. De plus, le RCP a été régulièrement mis à jour afin de préciser, voire de renforcer, la mention de certains effets indésirables comme le risque de prise de poids, ou de survenue d'anomalies lipidiques, d'hyperglycémie, voire de diabète."

Zyban Indication : sevrage tabagique

Les bénéfices du Zyban (GSK), une substance proche des anorexigènes amphétaminiques comme le Mediator, sont incertains et, au mieux, très modestes, alors que des effets indésirables graves sont, eux, avérés, comme l'hypertension artérielle. Ce médicament n'apparaît pas plus efficace que les gommes à mâcher ou les patchs à base de nicotine, qui présentent moins d'effets indésirables.

Contacté, le fabricant, GlaxoSmithKline, n'a pas répondu.


Sécurité des médicaments : qui fait quoi ?
par Annabel Benhaiem

Qui décide ?

Haute autorité de santé (HAS) L'autorité morale.

Ministère de la Santé

Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) Le gendarme des médicaments.

Commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM)

Elle délivre l'autorisation de mise sur le marché. Le médicament doit présenter un rapport bénéfice-risque au moins équivalent à celui des produits existants. Elle est composée de 38 membres, dont les 3 directeurs généraux de l'Afssaps, de l'Inserm et de la Santé, les présidents de 5 commissions (ci-dessous) et 30 scientifiques nommés par le ministère de la Santé.

Commission de la transparence Rattachée à la HAS, elle fixe le taux de remboursement des médicaments.

Commission de pharmacovigilance Elle vérifie les informations données par les laboratoires.

Commission de pharmacopée Elle étudie le principe actif du médicament.

Commission des stupéfiants et des psychotropes Elle évalue le risque de dépendance et d'abus des substances.

Commission du contrôle de la publicité Elle s'assure que les messages promotionnels délivrés par les laboratoires ne sont pas trompeurs.

Comment un médicament est autorisé

Tests précliniques Le laboratoire développe une molécule prometteuse.

Essais cliniques

Le laboratoire poursuit ses recherches après autorisation de l'Afssaps.

Phase 1 première administration à quelques personnes saines.

Phase 2 administration à un petit groupe de malades.

Phase 3 administration à un groupe plus large de patients.

Avis favorable de mise sur le marché

La commission d'AMM vérifie que le médicament remplit toutes les obligations de sécurité. Sauf si le fabricant a déjà obtenu une AMM européenne auprès de l'Agence européenne du médicament (EMEA) à Londres.

Avis sur le remboursement

La Commission de la transparence évalue l'intérêt du médicament et conseille un taux de remboursement.

Validation

Le ministère de la Santé autorise la mise sur le marché.

Ratages en série dans l'affaire du mediator

1976 Servier obtient une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un traitement d'appoint du diabète, le Mediator. Il contient une molécule anorexigène, le benfluorex, qui causera plus tard le scandale de l'Isoméride.

1997 Plusieurs médecins signalent des effets indésirables graves aux centres régionaux de pharmacovigilance. Un an plus tard, l'Afssaps met en place un suivi par la Commission nationale de pharmacovigilance, dans laquelle siège Servier. Il n'aboutit pas, au motif que la mort des patients ne serait pas directement imputable au Mediator.

2001 La commission de la transparence inscrit le Mediator sur une liste de médicaments à dérembourser pour "service médical rendu insuffisant". Contre toute attente, il échappe à la sanction.

2006 Les premiers cas de dysfonctionnements des valves du coeur liés au Mediator sont répertoriés. La Commission nationale de pharmacovigilance n'envisage qu'une réévaluation du rapport bénéfice-risque, qui reste sans suite.

La commission de la transparence propose à nouveau de le dérembourser. Mais le ministre de la Santé, Xavier Bertrand, refuse.

2009 En juin, l'Afssaps autorise la vente de deux génériques du Mediator. Un mois après, la commission de pharmacovigilance examine plusieurs études médicales mettant en cause le Mediator. En octobre, le gendarme sanitaire utilise les données de l'assurance-maladie et établit ainsi le nombre de patients hospitalisés pour valvulopathie consommant du Mediator. En novembre, il retire l'autorisation de mise sur le marché.

comment un médicament est retiré du marché

Les centres régionaux de pharmacovigilance reçoivent les déclarations émanant des professionnels de santé (médecins, pharmaciens, infirmières, etc.), des associations de patients et des malades.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) envoie tous les signalements collectés à l'étranger.

Signalement d'effets indésirables

Le Centre national de pharmacovigilance centralise toutes les données à Paris.

Le fabricant transmet ses propres observations.

Enquête de l'Afssaps

En cas de suspicion d'un danger pour la santé publique, l'agence poursuit les investigations.

Retrait du médicament

Le ministère de la Santé prend la décision d'interdire le médicament.

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